In Uncharted 4, Nathan approda anche in Italia, sulla costiera amalfitana. Drake deve infiltrarsi all’interno di una finzionale villa del luogo. Non viene tuttavia menzionata alcuna cittadina specifica e il golfo di Salerno rimane sullo sfondo. 
Non solo costiera amalfitana. Nel capitolo 16 i due fratelli Drake entrano di soppiatto in una casa-museo alla ricerca dei diari della madre. Tra i reperti conservati nella casa anche un sarcofago che ricorda chiaramente il Sarcofago degli Sposi, conservato a Roma presso il Museo Nazionale Etrusco di Villa Giulia e in un altro esemplare al Louvre di Parigi. Nella sequenza ambientata in Madagascar, la cupola in rovina di un grande edificio ricorda invece la volta a cassettoni del Pantheon.