La serie si apre con una Firenze scomunicata per volere del Papa, che fa affiggere un proclama in Piazza dei Priori in Volterra (PI). A decidere sul futuro di Firenze, i Priori si riuniscono nella Sala del Maggior Consiglio, interna al Palazzo dei Priori. Piazza Pio II a Pienza, la stessa in cui si trova il Duomo della cittadina presente in varie scene, fornisce gli esterni di Palazzo dei Medici, tuttavia, la facciata da cui Lorenzo e la sua famiglia entrano ed escono più volte, e la sua corte interna, sono quelle di Palazzo Piccolomini. Roma, più volte meta dei protagonisti per via degli incontri con il Papa, viene introdotta dal Parco degli Acquedotti, Castel Sant’Angelo e il Colosseo, sebbene gli esterni della Curia papale siano quelli di Palazzo dei Papi di Viterbo.

Oltre alle tante location note, la terza stagione dei Medici mostra alcune novità. Nelle varie puntate cresce la figura del frate Girolamo Savonarola, che predica all’esterno e all’interno della Chiesa e Convento di San Marco di Firenze: in realtà quella inquadrata spesso alle sue spalle è l’antica Chiesa di San Pietro alla Carità di Tivoli. Il suo giardino si trova invece in tutt’altra location, ovvero il chiostro della Chiesa di San Giovanni Battista dei Genovesi, a Roma.

La fittizia residenza a Pistoia, dove Lorenzo manda la sua famiglia per sfuggire ad un’epidemia di vaiolo diffusasi in città, è in realtà il Casino Farnese di Caprarola (VT), che fu fatto costruire a metà Cinquecento a pochi passi da Palazzo Farnese ed aveva la funzione di villino di caccia. La facciata opposta che guarda verso il palazzo e i giardini con le fontane, in particolare quella con il grande bicchiere sormontato da due statue, la vasca sottostante e i vari giochi d'acqua, forniscono gli esterni dei giardini vaticani.

Anche in questa stagione Lorenzo è in cerca di alleanze per sconfiggere nemici e per salvare la propria banca. La guerra contro Girolamo Riario lo porta a Napoli alla corte di Re Ferdinando, ma nella realtà non si avvicinerà mai al capoluogo partenopeo, rappresentato, nella finzione, dal trecentesco Castello di Santa Severa che, come Castel dell’Ovo si affaccia sul Tirreno. Il castello del Re di Napoli è invece il Castello Orsini-Odescalchi di Bracciano, che, preso da diversa angolazione, diviene anche la fortezza di Sarzana, dove il consigliere del Magnifico si reca per chiedere la restituzione di un prestito che il gonfaloniere ha contratto con il Banco dei Medici.

Il progetto di pace che Lorenzo si impegna a mantenere nello scacchiere italico dell’epoca non è condiviso da Riario, che pur di interrompere la tregua imposta dal Magnifico e indebolire Firenze, conquista Ferrara nella speranza di costringere i Medici ad attaccare. La città attaccata è tuttavia il Castello Brunelleschi di Castelfiorentino. La pace finalmente si firma, non a Firenze come avrebbe voluto Lorenzo, ma a Bagnolo, sebbene la location della firma sia, nella finzione, Palazzo Farnese a Caprarola.

Nella terza stagione torna il cortile dell’emiciclo di Villa Giulia a Roma (sede del Museo Nazionale Etrusco). Tuttavia il portico affrescato, già location del matrimonio di Lorenzo con Clarice Orsini, è il palazzo del Cardinal Bianco e vi avviene un decisivo incontro tra Clarice e Caterina Sforza, moglie di Girolamo Riario.